Un nuovo impulso alla storia costruttiva del complesso si determina a seguito della scissione della Provincia di Terra d’Otranto e della conseguente istituzione delle Province di Lecce, Brindisi e Taranto, per le quali l’ex manicomio si trasforma in Consorzio ospedaliero, denominato Ospedale Psichiatrico Interprovinciale Salentino, nel 1931. L’OPIS, infatti, poteva svolgere le funzioni di ricovero e cura degli ammalati di mente in maniera autonoma, con propria organizzazione amministrativa e giudiziaria, in base alla legge del 1904.
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